.png)
Zespół naukowców pod kierownictwem dr hab. Nafisa Rahmana i prof. Sławomira Wołczyńskiego opublikował bardzo ciekawy artykuł w renomowanym czasopiśmie „EBioMedicine” (IF 6.680, The Lancet Publishing Group). Opisali w nim swoje badania dotyczące raka jajnika.
Dr hab. Nafis Rahman:
- Mifepriston (RU486, selektywny modulator receptora progesteronowego) działa silnie jako antagonista jądrowego receptora progesteronowego. W badaniach in vitro wykazaliśmy, że mifepriston hamuje proliferację komórek nowotworowych, co otworzyło perspektywy zastosowania go w leczeniu nowotworów. Podjęliśmy badania kliniczne, w których mifepriston został zastosowany jako lek przeciwnowotworowy w guzach wykazujących potencjalnie ekspresję receptora progesteronowego. Pierwsze badania kliniczne mifepristonu w leczeniu raka jajnika zakończyły się niepowodzeniem z niewyjaśnionych przyczyn. Badania kliniczne w innych nowotworach są obecnie prowadzone na wstępnych etapach.
W pracy przedstawiliśmy wyniki dokumentujące molekularny mechanizm leżący u podstaw agonistycznych aktywności mifepristonu, a nie antagonistycznych, co powoduje progresję raka jajnika a nie jego leczenie. Badania przeprowadziliśmy z wykorzystaniem ludzkich i mysich linii raka jajnika, ich eksplantów oraz modelu myszy transgenicznych. Wykazaliśmy również, że mifepriston oraz jego metabolity niezależnie od podanej dawki nie osiągają we krwi dawki terapeutycznej (tzn. odpowiednio wysokiej, niezbędnej do działania antagonistycznego). W zaawansowanym stadium raka jajnika stwierdziliśmy brak ekspresji jądrowego receptora progesteronowego (potrzebnego do antagonistycznego działania mifepristonu), a bardzo wysoką ekspresję błonowego receptora progesteronowego 1 (PGRMC1). Trudno zatem oczekiwać hamowania wzrostu guza po zastosowaniu mifepristonu, jeżeli osiąga on niskie stężenie i działa agonistycznie aktywując receptor błonowy PGRMC1. Mifepriston znacząco stymulował migrację, proliferację jak i wzrost komórek raka jajnika in vivo oraz translokację PGRMC1 do jądra komórek rakowych oraz aktywował ścieżkę sygnałową TGFβ1.
Wyniki naszych badań wskazują, że leczenie raka jajnika mifepristonem może wywoływać niekorzystne efekty agonistyczne, co w praktyce oznacza, że mifepriston zamiast leczyć przyspiesza progresję nowotworu. Blokowanie aktywności PGRMC1 może stanowić potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości.
Wyniki naszych badań zostały wykonane w ramach realizacji projektów m.in. NCN i EU PARP Cluster oraz niedawno opublikowane w renomowanym czasopiśmie naukowym EBioMedicine (IF 6.680, The Lancet Publishing Group); „Molecular mechanisms underlying mifepristone's agonistic action on ovarian cancer progression”; DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.035.
Nafis Rahman, bdc
