Wykład z okazji Inauguracji Roku Akademickiego 2013/14, dedykowany moim Nauczycielom i Kolegom z Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku - prof. Piotr Lewczuk.
Rosnąca populacja osób w podeszłym wieku w krajach uprzemysłowionych, w tym w Polsce, prowadzi nieuchronnie do wzrostu liczby osób dotkniętych chorobami neurozwyrodnieniowymi, spośród których choroba Alzheimera odgrywa dominującą rolę. Z tego powodu już obecnie systemy opieki zdrowotnej krajów o wzrastającym odsetku osób starszych muszą ponosić wysokie koszty społeczno-ekonomiczne opieki nad przewlekle chorymi osobami z otępieniami. Nie wolno przy tym zapominać, że chorobą otępienną dotknięty jest nie tylko sam pacjent, ale również (a na pewnym etapie choroby - przede wszystkim) jego otoczenie. Prowadzi to do bardzo poważnych konsekwencji dla bliskich pacjenta, szczególnie w tych krajach, w których opieka instytucjonalna nad przewlekle chorymi nie jest jeszcze zbyt dobrze rozwinięta.
Diagnostyka przyżyciowa choroby Alzheimera, prowadzona wyłącznie w oparciu o badanie kliniczne, charakteryzuje się bardzo niską specyficznością i możliwa jest jedynie w późniejszych stadiach choroby - po wystąpieniu zmian otępiennych. Konieczne są zatem inne, bardziej specyficzne metody. Spośród nich diagnostyka neurochemiczna niewątpliwie znalazła swoje miejsce nie tylko w ośrodkach naukowo-badawczych, ale również w panelu metod diagnostyki rutynowej.
Pozostający w ścisłym kontakcie ze strukturami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) płyn mózgowo-rdzeniowy (PMR) stanowi idealne źródło informacji o zmianach biochemicznych w mózgu. Punkcja lędźwiowa obarczona jest na ogół jedynie nieznacznymi powikłaniami (np. w postaci łagodnych przejściowych bólów głowy). Właśnie z tych powodów badanie PMR w diagnostyce choroby Alzheimera odgrywa bardzo istotną rolę.
Choroba Alzheimera charakteryzuje się obecnością dwóch rodzajów zmian w OUN: zewnątrzkomórkowych złogów amyloidowych i wewnątrzkomórkowych fibryli białka Tau, przy czym należy podkreślić, że zmiany te nie są patognomiczne dla choroby Alzheimera, bo mogą występować również w innych chorobach neurozwyrodnieniowych. Ponieważ jednak procesy odkładania się złogów amyloidu i fosforyzacji białka Tau wydają się odgrywać kluczową rolę w patofizjologii choroby Alzheimera, nie dziwi, że analiza właśnie tych biomarkerów w PMR odgrywa decydującą role diagnostyczną, szczególnie zaś jest niezastąpiona w diagnostyce wczesnej. Warto również nadmienić, że na kilkadziesiąt lat przed wprowadzeniem metod immunohistochemicznych, już w pierwszych doniesieniach o nowej jednostce chorobowej, Alois Alzheimer opisał zarówno złogi amyloidu jak i neurofibryle, naturalnie nie mogąc jeszcze wówczas przedstawić molekularnej natury opisywanych struktur. Tak więc pod pojęciem neurochemicznej diagnostyki chorób otępiennych rozumiemy aktualnie analizę i interpretację dwóch grup biomarkerów w PMR: peptydów amyloidu β (Aβ), lub w szerszym kontekście - metabolitów białka prekursorowego amyloidu β (APP) oraz białka Tau wraz z jego ufosforyzowanymi formami (pTau).
Peptydy Aβ
Peptydy amyloidu β (Aβ) powstają w wyniku enzymatycznego metabolizmu białka prekursorowego (APP). Białko to jest metabolizowane przez trzy grupy enzymów: a-, b- i g-sekretazy, przy czym cięcie enzymatyczne przez β-, a następnie g-sekretazy prowadzi do uwolnienia peptydów o długości od trzydziestu do czterdziestu kilku aminokwasów, których początek determinowany jest przez miejsce cięcia przez β-sekretazę (1-, 2-, 3- itd.), natomiast koniec determinowany jest przez miejsce cięcia przez g-sekretazę (-38, -39, -42, itd.). Aczkolwiek rola fizjologiczna tych peptydów pozostaje nieznana, już kilkanaście lat temu okazało się, że stężenie peptydu Aβ42, to jest tego, który „kończy się” w pozycji 42, ulega w PMR w chorobie Alzheimera znacznemu obniżeniu. Dziś wiemy, że zmiany te pojawiają się na wiele lat (a być może - dziesięcioleci) przed wystąpieniem objawów klinicznych. Co więcej, obniżenie stężenia Aβ42, wraz ze wzrostem stężenia białka Tau (o czym poniżej), u osoby z tzw. łagodnymi zaburzeniami poznawczymi, wskazuje na dość duże prawdopodobieństwo konwersji do pełnoobjawowej choroby Alzheimera, ale też i odwrotnie - jeśli u osoby z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi nie stwierdzimy zmian biomarkerów w PMR, konwersja do choroby Alzheimera jest o wiele mniej prawdopodobna. Z tego względu badania neurochemiczne PMR odgrywają tak dużą rolę we wczesnej diagnostyce choroby Alzheimera.
W tym miejscu warto wspomnieć, że zaburzenia metabolizmu amyloidu β odzwierciedlane są nie tylko w badaniu PMR; wprowadzone niedawno metody medycyny nuklearnej, opierające się o substancje radioaktywne, specyficznie łączące się z amyloidem β w OUN, pozwalają na obrazowanie odkładania się amyloidu β w mózgu pacjentów. Szczególnie duże nadzieje budzi tzw. Pittsburgh Compound-B (PiB), substancja bardzo intensywnie testowana początkowo w Stanach Zjednoczonych, ostatnio zarejestrowana dla celów diagnostycznych również w Europie, która zastosowana w pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), rzeczywiście pozwala „zobaczyć” amyloid w mózgu pacjentów, i to już we wczesnych etapach choroby. Trzeba jednak pamiętać, że są to metody bardzo drogie, wymagające bardzo rozbudowanej infrastruktury (m. in. ze względu na bardzo krótki czas rozpadu radioaktywnego PiB). Poza tym obarczone pewną niedogodnością. Podczas gdy do badania PMR, np. w odległym ośrodku specjalistycznym, wystarczy wysłać próbkę PMR, to w celu wykonania badań neuroobrazowych trzeba wysłać tam pacjenta, najczęściej z osobą towarzyszącą (opiekunem).
Białko Tau i jego formy ufosforyzowane
Tau należy do grupy białek związanych z mikrotubulami aksonów neuronalnych, aczkolwiek znajduje się je również w innych komórkach. Rolą fizjologiczną białka Tau jest stabilizacja mikrotubul, przy czym przypuszcza się, że fosforyzacja białka Tau odgrywa istotną rolę w kontrolowaniu tego procesu. Wzrost stężenia Tau w PMR jest niezwykle czułym biomarkerem procesów obumierania neuronów, aczkolwiek nie jest to zjawisko specyficzne dla choroby Alzheimera: wzrost stężenia białka Tau obserwuje się w szeregu innych chorób, w których dochodzi do obumierania neuronów. Paradoksalnie jest to dużą zaletą tego biomarkera, jeśli weźmiemy pod uwagę, że chcemy wychwycić również inne, poza chorobą Alzheimera, procesy neurozwyrodnieniowe. Dla przykładu, najwyższe stężenia Tau w PMR, nierzadko kilkadziesiąt razy przekraczające górną granicę normy, obserwowane są w chorobie Creutzfeldta-Jakoba, a więc w chorobie, w której dochodzi do bardzo gwałtownego obumierania komórek nerwowych.
Z kolei bardziej typowa w chorobie Alzheimera jest hiperfosforylacja białka Tau, stąd też hiperfosforyzowane formy tego białka w PMR są uważane za daleko bardziej specyficzne.
Na zakończenie warto wspomnieć o dwóch, spośród bardzo licznych obszarów badawczych w dziedzinie biomarkerów choroby Alzheimera. Po pierwsze, pomimo wielu prób prowadzonych na całym świecie, również w moim laboratorium, w kierunku znalezienia biomarkerów we krwi, aktualnie takiego biomarkera nie ma. Jesteśmy zatem wciąż „skazani” na punkcję lędźwiową i badanie PMR. Natomiast o wiele bardziej zachęcające są wyniki badań nad znalezieniem nowych, jeszcze czulszych i bardziej specyficznych biomarkerów chorób neurozwyrodnieniowych w PMR: między innymi projekty prowadzone we współpracy pomiędzy Laboratorium w Erlangen i Uniwersytetem Medycznym w Białymstoku (szczególnie z Zakładem Diagnostyki Chorób Neurozwyrodnieniowych, kierowanym przez prof. dr hab. Barbarę Mroczko oraz z dr hab. Aliną Kułakowską z Kliniki Neurologii UMB) owocują pierwszymi publikacjami na temat nowych obiecujących „kandydatów” (piśmiennictwo u autora).
Piotr Lewczuk
Piotr.Lewczuk@uk-erlangen.de
Prof. dr. med., kierownik Laboratorium Neurochemii Klinicznej i Neurochemicznej Diagnostyki Chorób Otępiennych Kliniki Psychiatrycznej, Universitätsklinikum Erlangen, i Profesor Wizytujący w Zakładzie Diagnostyki Chorób Neurozwyrodnieniowych UMB, jest absolwentem Wydziału Lekarskiego (wówczas) Akademii Medycznej w Białymstoku z roku 1993.
